ภาควิชาคณิตศาสตร์คณะวิทยาศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหิดล ก่อตั้งขึ้นในปี พ.ศ. 2532 โดยในระยะเริ่มแรก ภาควิชาฯ รับผิดชอบการจัดการเรียนการสอนหลักสูตรปริญญาตรี สาขาคณิตศาสตร์ และหลักสูตรปริญญาโท สาขาคณิตศาสตร์ประยุกต์ ภายใต้การนำของ รศ. นารถธิดา ตุมราศวิน หัวหน้าภาควิชาคนแรก ในช่วงก่อตั้ง ภาควิชาฯ ได้ขยายจำนวนคณาจารย์ และส่งเสริมให้บุคลากรไปศึกษาต่อในต่างประเทศ เพื่อพัฒนาศักยภาพและยกระดับคุณภาพการเรียนการสอนให้ได้มาตรฐานสากล ภาควิชาฯ เปิดสอนใน 5 สาขาหลัก ได้แก่ คณิตศาสตร์บริสุทธิ์ คณิตศาสตร์ประยุกต์ คณิตศาสตร์สถิติ คณิตศาสตร์คอมพิวเตอร์ และคณิตศาสตร์ประกันภัย โดยมีการปรับปรุงหลักสูตรทั้งระดับปริญญาตรีและบัณฑิตศึกษาอย่างต่อเนื่อง เพื่อให้สอดคล้องกับความก้าวหน้าทางวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยี ในปี พ.ศ. 2532ภาควิชาฯ ได้จัดตั้ง ศูนย์วิจัยทางคณิตศาสตร์ ขึ้น โดยได้รับทุนสนับสนุนจากมหาวิทยาลัยมหิดล บริษัท ไทยออยล์ จำกัด และบริษัท วิคตอรี่แกรนิต จำกัด ศูนย์ฯ แห่งนี้ได้ส่งเสริมงานวิจัยที่มีคุณภาพในระดับนานาชาติ อาทิ งานด้านระบบไม่เชิงเส้นในชีววิทยาและการแพทย์ รวมถึงการสร้างแบบจำลองทางคณิตศาสตร์ ต่อมาในปี พ.ศ. 2542 ภาควิชาฯ ได้เปิดหลักสูตร ปริญญาดุษฎีบัณฑิต สาขาคณิตศาสตร์ทำให้ภาควิชาฯ มีการเรียนการสอนครบทั้งระดับ ปริญญาตรี โท และเอก และในปี พ.ศ. 2551 ภาควิชาฯ ได้รับมอบหมายให้เป็นแกนนำของ ศูนย์ความเป็นเลิศด้านคณิตศาสตร์ ภายใต้สำนักพัฒนาบัณฑิตศึกษาและวิจัยด้านวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยี (สบว.) ซึ่งเป็นเครือข่ายความร่วมมือของ 19 มหาวิทยาลัยของรัฐ เพื่อผลักดันและพัฒนาการศึกษาวิจัยด้านคณิตศาสตร์ของประเทศ ปัจจุบัน ภาควิชาฯ มีคณาจารย์ทั้งชาวไทยและชาวต่างประเทศรวมกว่า 38 ท่าน รับผิดชอบการเรียนการสอนทั้งในหลักสูตรภาคปกติและหลักสูตรนานาชาติ รวมถึงรายวิชาคณิตศาสตร์พื้นฐานให้กับนักศึกษาทั้งในคณะวิทยาศาสตร์และคณะอื่น ๆ ของมหาวิทยาลัย